近幾年，CAR-T免疫治療關(guān)注度很高，網(wǎng)絡(luò)上不少案例都在講“CAR-T治療，2個(gè)月癥狀完全緩解，癌細(xì)胞清零”，無論對醫(yī)藥圈還是普通大眾，都是一個(gè)好消息，或者是一個(gè)希望。

那么CAR-T免疫治療到底是什么？對哪些腫瘤患者有效果？又有哪些副作用呢？

01

CAR-T免疫療法

CAR-T，全稱是chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。

它的原理就是激活患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來應(yīng)對癌癥，治療過程大致如下：通過抽血方式，在細(xì)胞制備工廠對來源于患者的T細(xì)胞用基因工程進(jìn)行改造、增強(qiáng)，然后聯(lián)結(jié)CAR（腫瘤嵌合抗原受體），回輸給患者以攻擊腫瘤細(xì)胞。

簡單的說，就是通過基因編輯給T細(xì)胞裝上了CAR這個(gè)癌細(xì)胞追蹤識別器，讓T細(xì)胞從衛(wèi)士變成超級衛(wèi)士，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。與傳統(tǒng)的化療和造血干細(xì)胞移植相比，它對腫瘤細(xì)胞的殺傷更為精準(zhǔn)，在提高療效的同時(shí)大幅減輕了毒副作用。

治療過程既簡單又短暫，從手臂中抽出血液后，經(jīng)過改造，又重新輸送回體內(nèi)。這比化療和放療的周期更短，患者受到的傷害更少，CAR-T治療通常只需靜脈輸注1~2次，無需反復(fù)給藥。

這種人工改造后的免疫細(xì)胞，是一種打擊癌癥的“特種部隊(duì)”，能夠殺傷特定的腫瘤細(xì)胞。還能夠在人體內(nèi)自我復(fù)制擴(kuò)增，源源不斷地補(bǔ)充“傷亡減員”，在患者體內(nèi)長期駐扎、免疫監(jiān)視。

02

現(xiàn)階段CAR-T免疫療法適合哪些患者？

目前國內(nèi)上市的CAR-T產(chǎn)品并不適合所有的腫瘤患者，國內(nèi)已獲批的兩款阿基倉賽注射液、瑞基奧倉賽注射液，主要用于為既往接受二線及以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療。包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。

一般情況下，并非所有淋巴瘤患者一開始都需要用到CAR-T治療，因?yàn)槌踔位颊哂?0%-70%可以通過一線標(biāo)準(zhǔn)治療方式實(shí)現(xiàn)治愈。對于復(fù)發(fā)難治沒有有效治療手段的淋巴瘤患者，傳統(tǒng)治療方案僅有一年或者更短的存活時(shí)間，此前有研究數(shù)據(jù)顯示，CAR-T療法能夠達(dá)到約80%的總體有效率，有近一半的患者能夠生存超過4年，獲得臨床治愈的可能。

03

CAR-T免疫療法的副作用

1.脫靶效應(yīng)（off-target toxicity ）

指CAR-T細(xì)胞在攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)，誤傷了同樣表達(dá)靶點(diǎn)抗原的正常組織細(xì)胞，從而引起正常組織損傷或免疫缺陷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成患者死亡。脫靶效應(yīng)可謂是CAR-T療法最主要的副作用來源之一。

2.細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine release syndrome，CRS）

當(dāng)CAR-T細(xì)胞被回輸至體內(nèi)，細(xì)胞治療過程中會(huì)釋放的大量細(xì)胞因子，包括 IL-6、TNFα 和 IFNγ，這些炎性介質(zhì)促發(fā)急性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)上皮及組織損傷，導(dǎo)致微血管滲漏等機(jī)體多種免疫炎癥反應(yīng)，稱之為細(xì)胞因子風(fēng)暴( cytokine release syndrome，CRS）。CRS發(fā)生于超過半數(shù)的CAR-T受試者，是最常見的不良反應(yīng)之一。

CRS可發(fā)生于細(xì)胞輸注后2~3周，常見癥狀為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、低血壓、惡心、頭痛、心動(dòng)過速、呼吸困難，以及心、肝、腎功能異常等。

3.神經(jīng)毒性

臨床上多呈現(xiàn)意識混亂、失語、腦水腫等癥狀，通常在CAR-T細(xì)胞回輸后的第4~5天產(chǎn)生，目前該副作用的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確。通常，出現(xiàn)輕微臨床體征的患者可在幾天后自行緩解。

4.其他毒副作用

CAR-T尚有某些其他的毒副作用，如出凝血功能障礙、B細(xì)胞發(fā)育不良等。

當(dāng)CAR-T應(yīng)用于實(shí)體瘤治療時(shí)，還可能造成CAR-T細(xì)胞歸巢和免疫抑制腫瘤微環(huán)境等問題。

04

CAR-T免疫療法：未來可期！

2021年我國迎來了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一，但目前它的成功還局限在少數(shù)血液系統(tǒng)癌癥中，實(shí)體瘤CAR-T目前尚無產(chǎn)品獲批，進(jìn)度最快的仍處于II期臨床中，在一些針對間皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺的小型研究中，CAR-T療法已經(jīng)顯示出令人鼓舞的療效，但還未有大型臨床確診其療效。

但CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點(diǎn)的CAR-T療法，這意味著蘊(yùn)含著無限可能，未來可期！

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